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7月7日，国际学术期刊《细胞》(Cell)在线发表了上海科技大学免疫化学研究所张贺桥与诺贝尔奖得主罗杰·科恩伯格(Roger Kornberg)团队的研究成果。该研究首次揭示了非核苷类抑制剂有效抑制麻疹病毒和尼帕病毒RNA聚合酶复合物活性的分子机制，为应对这两种全球性传染病的抗病毒药物研发提供了关键科学基础。
高传染性病毒威胁全球健康
麻疹病毒传染性极强，平均一名患者可传染12-18人，远高于新冠病毒奥密克戎变异株(8-10人)和已灭绝的天花病毒(5-7人)。近年来，全球麻疹病例居高不下：2022至2023年，每年感染人数超千万，共造成超24万人死亡，多数为5岁以下儿童。尽管已有疫苗，但研究表明约5%的两剂疫苗接种者无法产生有效抗体，麻疹病毒依然是全球健康的重要威胁。
尼帕病毒是高致病性病原微生物，可通过动物或人际传播，感染后可引发脑炎、肺炎等重症，致死率达70%。目前，尼帕病毒无上市疫苗或治疗药物，防治形势严峻。这两种病毒同属非节段负链RNA病毒家族，它们复制和转录活动的关键酶—RNA聚合酶，是抗病毒药物的理想靶点。现有非核苷类抑制剂(如ERDRP-0519和AS-136A)能抑制麻疹病毒聚合酶活性，但其作用机制尚不清楚。
抑制剂“锁住”聚合酶关键开关
上科大科研团队利用单颗粒冷冻电镜重构技术，解析了麻疹病毒RNA聚合酶复合物结构(图1A-C)。结果显示，非核苷类抑制剂ERDRP-0519和AS-136A均结合在RNA聚合酶上一个名为“GDN环”的核心功能区域附近(图1A-C)。这一结合引发GDN环构象发生改变——从“激活态”转为“休眠态”(图1D)，从而抑制病毒RNA合成、阻断病毒复制。
图1. 非核苷类抑制剂抑制麻疹病毒及尼帕病毒聚合酶的分子机制。(A) 麻疹病毒L-P复合物冷冻电镜重构图;(B) ERDRP-0519结合麻疹病毒L-P复合物的分子细节;(C) AS-136A结合麻疹病毒L-P复合物的分子细节;(D) 非核苷类抑制剂诱导麻疹病毒聚合酶发生构象变化;(E) ERDRP-0519结合尼帕病毒L-P复合物分子细节
“病毒RNA聚合酶就像一台精密机器，非核苷类抑制剂可通过‘别构抑制’的作用机制让它卡壳。”免疫化学研究所副研究员张贺桥解释说，“这类似于锁住齿轮，阻止整个系统运转。”研究还发现，这种机制同样适用于尼帕病毒。团队通过实验证实，尼帕病毒聚合酶“GDN环”附近的口袋区域同样能够被ERDRP-0519结合(图1E)，导致相似的构象变化。这一发现首次揭示两种病毒聚合酶可被同一非核苷类抑制剂结合并抑制，为抗病毒药物研发拓宽了思路。
从实验室到药物设计的桥梁
上科大科研团队的此项成果不仅解密了非核苷类抑制剂的作用机制，更提供了一个可复制的新药设计模板。新发现的麻疹病毒和尼帕病毒聚合酶“GDN环”附近的“口袋”区域可成为理想药物结合位点，可据此优化现有抑制剂或开发新型化合物，以治疗麻疹病毒或尼帕病毒引起的感染。
上科大特聘教授罗杰·科恩伯格表示：“这一成果将为未来抗病毒药物研发指明方向，下一步有望根据我们团队解析的结构针对麻疹和尼帕病毒设计更加安全高效的候选药物，并推动其他抗病毒药物的研发，惠及全球公共卫生健康。”
免疫化学研究所2024级博士研究生王逸儒和高级工程师赵莉霞为论文共同第一作者，张贺桥副研究员和罗杰·科恩伯格教授为共同通讯作者。上海科技大学是论文第一完成单位。
论文标题：
Structures of the measles virus polymerase complex with non-nucleoside inhibitors and mechanism of inhibition
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00683-X
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